小编： 目的：分析影响危重病人发生肠内营养（EN）喂养不耐受的因素，为保障病人顺利摄入EN提供依据。方法：计算机检索PubMed、Medline、WebofScience、CochraneLibrary、中国知网(CNKI)、中国生物医
危重病人大多存在意识障碍甚至昏迷，无法自行正常进食，营养不良发生率较高。目前，临床上普遍使用肠内营养(EN)以供给病人营养物质。美国肠外肠内营养学会(ASPEN)临床实践指南提出，危重病人应尽早进行EN[1]。研究表明，早期肠内营养能够有效改善危重病人的营养状况[2]。然而，在EN期间，病人时常会发生喂养不耐受（腹泻、腹胀、恶心呕吐、胃潴留等）的情况，其EN喂养不耐受的发生率为30.5%～65.7%[3,4]，导致EN被迫暂停，病人无法摄入充足的能量及营养物质，严重影响病人的营养状况。因此，如何避免EN喂养不耐受的发生，需要护理人员的研究和探讨。目前各研究对危重病人发生EN喂养不耐受的影响因素报道不一，本研究旨在对危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素进行Meta分析，以期为护理人员预防和管理EN喂养不耐受提供参考。
1资料和方法
1.1文献检索策略
以#1危重病人，#2重症病人，#3肠内营养，#4喂养不耐受，#5影响因素，#6危险因素为主题词在CNKI、CBM、万方全文数据库、VIP中检索中文文献，检索式为(#1or#2)and#3and#4and(#5or#6)。以#1criticalillpatients,#2enteralnutrition,#3enteralfeeding,#4feedingintolerance,#5factors,#6riskfactors,#7influencefactor为主题词在PubMed、Medline、WebofScience、CochraneLi‐brary中检索英文文献，检索式为#1and(#2or#3)and#4and(#5or#6or#7)。对纳入文献追溯其参考文献。检索的时间范围为建库至2019年9月。具体检索策略根据不同数据库检索特点，经多次预检索后确定。
1.2文献纳入与排除标准
（1）纳入标准：(1)有关危重病人EN喂养不耐受影响的原始研究；(2)研究对象为危重病人，年龄≥18岁，性别及种族不限；(3)语言为中文或英文。（2）排除标准：(1)有摘要而无全文，无法进行数据提取的研究；(2)无法进行数据转换的研究；(3)结局指标不符合的研究。
1.3结局指标
影响危重病人EN喂养不耐受的因素，包括：(1)年龄>60岁、(2)EN开始时间延迟、(3)腹内压高、(4)使用镇静剂、(5)使用血管活性药、(6)高APACHEⅡ评分、(7)机械通气、(8)低蛋白血症。
1.4文献筛选
首先对检索后的文献采用End‐Note进行文献去重，其次由两名评价者独立地阅读剩余的文献标题和摘要进行初筛，对初筛后的文献阅读全文进行复筛，按照文献的纳入与排除标准进行取舍。文献筛选过程中对存在争议的文献由第三方决定是否纳入。
1.5文献质量评价
由两名评价者采用纽卡斯尔-渥太华量表（theNewcastle-Ottawascale,NOS）独立地评价文献质量，若两人评价意见不一致，与第三方进行讨论协商，最终决定文献质量。NOS量表包括研究人群的选择、组间可比性以及暴露或结果评价3个方面，共8个条目，满分为9分，评分7分及以上为高质量文献，小于7分为较低质量文献[5]。
1.6资料提取
由两名评价者独立地对纳入的文献进行资料提取，资料提取的具体内容包括：作者、发表年份、研究类型、研究对象的性别、年龄、总样本量、病例组及对照组病人例数、喂养不耐受发生率、喂养不耐受的危险因素。
1.7统计学方法
采用RevMan5.3对提取的数据进行Meta分析。采用比值比(OR)为效应统计量，区间估计用95%可信区间（95%CI）表示。首先进行异质性检验，若异质性较小（P≥0.1,I2≤50%），采用固定效应模型进行合并分析；若各研究间异质性较大（P<0.1,I2>50%），采用随机效应模型进行合并分析。通过改变数据分析模型进行敏感性分析，以检验Meta结果的稳定性。通过漏斗图进行发表偏倚分析。
2结果
2.1文献检索结果
初步检索文献共1192篇（英文807篇，中文385篇）。去重后获得文献702篇。初次刷选后纳入83篇。再次阅读全文复筛，排除综述、非成年危重病人、非队列研究或病例对照研究及无法转换数据的研究70篇，最终纳入文献13篇，其中英文3篇[6,7,8]，中文10篇[9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19]。文献筛选流程见图1。
2.2纳入文献的基本特征及文献质量评价
纳入的13篇文献中，病例对照研究11篇，队列研究2篇，共3591例病人，其中病例组1353例，对照组2238例，EN喂养不耐受的发生率为29.17%～74%，纳入文献基本特征见表1。文献质量评价结果，8篇≥7分，5篇<7分，文献质量评价结果见表2。
2.3Meta分析结果
2.3.1年龄>60岁
7项研究[9,10,11,13,15,17,18]报道了年龄>60岁与危重病人发生EN喂养不耐受的关系，均为病例对照研究。异质性检验I2=43%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：年龄>60岁是危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素[OR=1.87,95%CI:1.45～2.41,P<0.01]，见图2。 表1文献基本特征 Table1Basiccharacteristicsofincludedstudies 下载原表 图1文献筛选流程图 下载原图 Figure1Flowdiagramofstudiesforinclusioninthemeta-analysis 表2文献质量评价 Table2Literaturequalityevaluation 下载原表 图2年龄>60岁与EN喂养不耐受关系的森林图 下载原图 Figure2Forrestplotofageover60
2.3.2EN开始时间延迟
9项研究[9,10,11,12,13,14,15,17,18]报道了EN开始时间延迟与危重病人发生EN喂养不耐受的关系，均为病例对照研究。异质性检验I2=42%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：EN开始时间延迟是危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素[OR=2.33,95%CI:1.82～2.98,P<0.01]，见图3。 图3EN开始时间延迟与EN喂养不耐受关系的森林图 下载原图 Figure3ForrestplotofENstarttime
2.3.3腹内压高
5项研究[10,11,12,13,14]报道了腹内压高与危重病人发生EN喂养不耐受的关系，均为病例对照研究。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：腹内压高是危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素[OR=3.94,95%CI:2.90～5.34,P<0.001]，见图4。 图4腹内压高与EN喂养不耐受关系的森林图 下载原图 Figure4Forrestplotofintra-abdominalpressure
2.3.4使用镇静剂
5项研究[6,10,11,13,17]报道了使用镇静剂与危重病人发生EN喂养不耐受的关系，均为病例对照研究。异质性检验I2=40%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：使用镇静剂是危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素[OR=1.82,95%CI:1.38～2.41,P<0.001]，见图5。 图5使用镇静剂与EN喂养不耐受关系的森林图 下载原图 Figure5Forrestplotofsedative
2.3.5使用血管活性药
5项研究[6,10,11,13,17]报道了使用血管活性药与危重病人发生EN喂养不耐受的关系，均为病例对照研究。异质性检验I2=19%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：使用血管活性药是危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素[OR=2.22,95%CI:1.46～3.36,P=0.0002]，见图6。 图6使用血管活性药与EN喂养不耐受关系的森林图 下载原图 Figure6Forrestplotofvasoactivedrugs
2.3.6高APACHEⅡ评分
8项研究[9,10,11,12,13,15,17,18]报道了高APACHEⅡ评分与危重病人发生EN喂养不耐受的关系，均为病例对照研究。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：使用血管活性药是危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素[OR=3.23,95%CI:2.54～4.10,P<0.0001]，见图7。 图7高APACHEⅡ评分与EN喂养不耐受关系的森林图 下载原图 Figure7ForrestplotofAPACHEⅡscore
2.3.7机械通气
7项研究[6,8,10,11,13,16,17]报道了机械通气与危重病人发生EN喂养不耐受的关系，6项病例对照研究，1项队列研究。异质性检验I2=46%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：机械通气是危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素[OR=1.77,95%CI:1.34～2.35,P<0.001]，见图8。
2.3.8低蛋白血症
10项研究[9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]报道了低蛋白血症与危重病人发生EN喂养不耐受的关系，均为病例对照研究。异质性检验I2=5%，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：低蛋白血症是危重病人发生EN喂养不耐受的危险因素[OR=2.57,95%CI:2.05～3.23,P<0.001]，见图9。
2.3.9其他
在本研究纳入的文献中，有对格拉斯评分[13,15]、应激性溃疡[13,14]、中心静脉压[10,12]、营养液浓度[9]、胃潴留[6,7]等因素与危重病人发生EN喂养不耐受的关系进行了研究，但因文献数量较少或数据无法转换，故未对以上指标进行Meta分析。
2.4发表偏倚评估及敏感性分析
在进行Meta分析时，发现各指标的漏斗图基本对称，表明各研究发表偏倚较小。通过固定效应模型和随机效应模型相互转换对合并效应量进行敏感性分析，发现两者合并效应值差异较小，表明Meta分析的结果较稳定，见表3。
3讨论
由于老年人食道括约肌松弛，易出现食物返流、胃潴留等症状[19]，且由于老年病人本身胃肠道功能有所减退，加之疾病较重，多数病人长时间卧床，自主活动减少，导致其胃肠蠕动较差，从而使胃排空减慢，不利于EN的摄入[20]。因此，对于老年危重病人，护理人员应加强其胃肠功能的评估，在病人病情平稳的情况下，尽早开展早期活动，促进其胃肠功能的恢复，保证EN的实施。 图8机械通气与EN喂养不耐受关系的森林图 下载原图 Figure8Forrestplotofmechanicalventilation 图9低蛋白血症与EN喂养不耐受关系的森林图 下载原图 Figure9Forrestplotofhypoproteinemia 表3敏感性分析结果 Table3Resultofsensitivityanalysis 下载原表
本研究结果表明，高APACHEⅡ评分是EN喂养不耐受的危险因素。APACHEⅡ评分是评估病人疾病严重程度的重要指标，李磊等[21]研究表明，病人APACHEⅡ评分高容易发生EN喂养不耐受，这与本研究结果一致。这是由于APACHEⅡ评分高，表明病人病情较严重，机体的应激反应增强，导致其胃肠功能严重受损，使其胃肠道的耐受性变差[22]。因此，在EN期间，该类病人无法耐受营养液的输入，出现相应的胃肠道并发症。对于APACHEⅡ评分高，特别是评分在20分以上的病人，护理人员应加强EN过程中的监测，及时评估病人有无出现喂养不耐受的表现，尽量避免或减少EN喂养不耐受的发生。
目前，国内外研究对腹内压的监测越发重视，本研究表明，高水平腹内压会引起危重病人EN喂养不耐受。这是因为腹内压增高会引起胃肠道血流减少，导致发生胃肠道完整性受损，影响胃肠功能[23]。赵丽丽等[24]研究表明，根据病人腹内压的水平调整EN输注速度，能预防EN的不耐受的发生。然而，由于腹内压的测量受到人为主观判断、机械通气等因素的影响，测量值往往存在一定的误差，且护理人员对病人腹内压的监测不够重视，缺乏相关的理论知识，间接导致病人出现EN喂养不耐受。因此，应加强护理人员对腹内压监测的培训，保证病人腹内压监测的有效性和准确性。
尽管ESPEN临床实践指南提出早期进行EN有利于危重病人疾病的恢复[25]，但研究发现，病人从入院到开始EN的时间仍然较长[26]。本研究显示，EN开始时间延迟（开始时间>48h）是EN喂养不耐受的危险因素。由于病人长时间禁食，肠黏膜缺乏食物和胃泌素的刺激，引起胃酸、胆汁等消化液的分泌减少，导致肠道的杀菌能力减弱，肠道毒素大量繁殖并移位，引起肠道或全身炎症反应，此外，病人营养不良使其血清白蛋白水平降低，导致肠粘膜萎缩[27]，这些因素均会影响肠道的消化和吸收功能。因此，对于危重病人，医护人员应遵循指南推荐尽早进行EN，避免长期禁食，以提高病人胃肠道耐受性。
危重病人由于换气功能较差，多数需要进行持续的机械通气治疗，会引起病人胃肠道血液供应量减少，导致胃肠道黏膜缺氧缺血，从而使病人胃肠功能受损，在EN期间可诱发恶心呕吐、腹泻等胃肠不耐受的表现[28]。此外，机械通气又会导致病人腹内压增高，也会引起病人胃肠功能紊乱[29]。因此，对机械通气病人，护理人员需密切监测病人胃肠道耐受性，及时评估病人呼吸功能，对自主呼吸功能恢复的病人尽早停止机械通气治疗，以减少EN喂养不耐受的发生。
研究发现，在进行EN之前和期间，使用镇静药和血管活性药会增加病人胃残余量(Gastricresidualvolume,GRV)，虽然镇静剂和血管活性药经常共同给药，但两者与高GRV独立相关[6]。由于镇静剂本身会影响危重病人消化道的蠕动并导致胃排空障碍，导致病人发生胃潴留，且会引起病人恶心呕吐等胃肠道不耐受的症状[30]。而血管活性药会减少消化道的血流，导致病人胃排空减慢[31]。因此，对于使用镇静剂及血管活性药的病人，护理人员应密切监测其胃残余量，对于胃残余量增多的病人，及时通知医生处理，避免胃潴留的发生，保证EN的顺利输注。
本研究Meta分析的结果较稳定，但存在一定的局限性：(1)本研究只检索了已发表的文献，可能纳入的文献不够全面。(2)本研究的研究对象为成年危重病人，由于研究对象种族、地区不同，且未对疾病类型进行限制，可能会影响合并分析的结果。(3)本研究纳入的文献以病例对照研究居多，且个别文献样本量较小，需要进一步验证Meta分析的结果。(4)由于各研究对EN喂养不耐受的判断标准存在差异，导致各研究间存在一定的异质性。因此，仍需开展高质量、大样本的队列研究，以得出更确切的结论。
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